Radio24 | Il Sole 24 ORE

Le malattie rare e rarissime. Intervista a Roberto Colombo.

Malattie rare e rarissime. Come si studiano e perché è importate fare ricerca su di esse? Abbiamo intervistato Don Roberto Colombo, docente di neurobiologia e genetica all’Università Cattolica del Sacro Cuore e direttore scientifico del nuovo Centro per lo Studio delle Malattie Ereditarie Rare presso l’Ospedale Niguarda di Milano

Qua trovate l’intervista andata in onda:

 

Di seguito, invece, un’intervista scritta, durante la quale Roberto Colombo spiega in maniera più dettagliata l’argomento.

________________________________________________________________

 

Cosa sono le malattie rare?

Accanto alle malattie comuni – purtroppo diffuse – come l’infarto cardiaco, l’ictus, i tumori, il diabete o le infezioni, quali l’influenza e la polmonite, esistono circa 7000 diverse malattie rare o rarissime, che sono il 60% di tutte le malattie conosciute (l’Organizzazione Mondiale della Sanità ne ha classificate poco più di 12000).

Perché sono chiamate “rare”?

Ciascuna di esse colpisce meno di 1 su 2000 abitanti. L’85% delle malattie rare sono “rarissime”, perché le ritroviamo in meno di 1 su 100000 abitanti, spesso anche solo 1 per milioni di persone. L’80% delle malattie rare sono ereditarie, ed è proprio della ricerca su queste che ci occupiamo nel nostro Centro.

Ci può fare qualche esempio di malattia rara?

L’ipercolesterolemia familiare è una di esse, così come alcune forme di sordità congenita, o l’albinismo, nel quale i pazienti mancano del pigmento melanina nella cute, nell’occhio, nei capelli e nei peli. Ma queste non sono tra le più rare, quali invece sono i difetti del metabolismo degli aminoacidi – i mattoni delle nostre proteine –, o le distrofie muscolari, che impediscono di camminare o di effettuare alcuni altri movimenti.

Quante sono le persone che soffrono di malattie rare?

Ogni malattia rara ha un piccolo o piccolissimo numero di pazienti, ma complessivamente, le circa 7000 malattie rare colpiscono in Italia più di 1 milione di persone (il 75% dei quali sono bambini) e in Europa circa 30 milioni. Nel mondo si stima siano 350 milioni: se li mettessimo tutti insieme otterremo la terza nazione più popolosa della terra, dopo Cina e India, e prima degli Stati Uniti.

Se i pazienti sono pochi per ciascuna malattia rara, come fate a scoprirli e a studiare le cause di queste malattie?

La ricerca sulle malattie rare è un’avventura scientifica che segue percorsi diversi dallo studio delle malattie comuni. Non abbiamo a disposizione numerose informazioni sulle loro condizioni da parte dei medici su cui fare robuste statistiche, e non possiamo ottenere con facilità campioni di sangue o di altri tessuti da analizzare in laboratorio. Possiamo contare talvolta su meno di 5-10 pazienti raccolti da ogni parte del mondo: per questo la collaborazione internazionale tra ricercatori in questo campo è fondamentale.

Malattie rareCon il consenso dei pazienti dobbiamo conservare il più a lungo possibile i loro campioni biologici e, nel caso delle cellule, mantenerle in azoto liquido per poterle espandere in coltura anche dopo anni, perché non sapremo se vi sarà un’altra occasione di prelevarle dallo stesso o da altri pazienti simili. Se la malattia è ereditaria, dobbiamo raggiungere e intervistare anche i membri dell’intera famiglia, ricostruendo il pedigree, l’albero di diverse generazioni per scoprire come si trasmette.

Infine, non bastano i laboratori. Ciascuno ricercatore passa ore e giorni in biblioteca per scoprire tutte le informazioni cliniche, cellulari o molecolari descritte per un caso simile in qualche parte della terra anche decine di anni fa, talvolta alla fine dell’Ottocento o gli inizi del Novecento.

 

 

Oltre a ricavare informazioni utili per la diagnosi e la cura di questi pazienti, cosa possiamo imparare di utile per la salute di tutti dalla ricerca sulle malattie rare?

Studiando le cause delle malattie genetiche rare e i meccanismi biologici con cui si sviluppano in questi pazienti i sintomi e i segni che le caratterizzano si ricavano informazioni scientifiche e cliniche preziose per comprendere meglio le cause e sviluppare nuovi approcci alla cura anche delle malattie più comuni, come i tumori e le malattie cardiovascolari, ma anche per scoprire i segreti di fenomeni fisiologici, come l’invecchiamento e le sue conseguenze.

Ci può fare qualche esempio di cosa è stato scoperto sinora di importante per una malattia comune studiandone una rara?

Prendiamo il caso dei tumori. Oggi sappiamo che esiste una relazione stretta tra instabilità genetica e sviluppo del cancro. L’accumulo di errori nelle lettere – le basi A, T, C e G – del DNA e le aberrazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi conferiscono ad alcuni cloni di cellule delle caratteristiche vantaggiose per la loro crescita, che le fa sfuggire al controllo cui sono sottoposte tutte le cellule del nostro corpo. Come nel caso dell’evoluzione delle specie, questo vantaggio “darwiniano”fa sì che le cellule tumorali sopravvivono, si moltiplicano e prendono il posto di quelle normali in alcuni tessuti.

Alla scoperta di alcuni aspetti dell’instabilità genetica nei tumori ha contribuito lo studio di una malattia rara: l’anemia di Fanconi, che prende il nome dal pediatra svizzero che la individuò in tre fratelli di 5-7 anni nel 1927. A differenza delle più comuni anemie, che riguardano solo i globuli rossi, l’anemia di Fanconi è una “pancitopenia”: nel sangue di questi malati scarseggiano tutti e tre i tipi di cellule, globuli rossi, bianchi e piastrine. Colpisce ca. 1 nato su 130000.

Studiando le cellule di questi pazienti – che sviluppano frequentemente in età pediatrica la leucemia acuta e alcuni tumori solidi – si è osservato che esse vanno incontro con notevole facilità a mutazioni geniche, rotture e riarrangiamenti di cromosomi. E non è sfuggito ai ricercatori il nesso tra i due fenomeni, e questa malattia rara ha offerto un modello naturale molto interessante per lo studio di un meccanismo molecolare coinvolti nello sviluppo dei tumori e dei cloni delle loro cellule.

Un anello molto importante della catena che lega l’anemia di Fanconi ai difetti della riparazione del DNA e ai tumori è venuto alla luce quando si è scoperto che uno dei 15 geni le cui mutazioni possono provocare questa malattia ereditaria rara è il BRCA2. Il BRCA2 è uno dei geni chiamati “oncosoppressori”, la cui proteina è coinvolta nel meccanismo di riparazione delle rotture dei cromosomi riportandoli alla loro corretta struttura. Alcune mutazioni nel gene BRCA2 espongono al rischio di sviluppare un cancro, per esempio rendendo le donne più suscettibili al tumore della mammella e dell’ovaio. Dunque, lo stesso gene BRCA2, qualora mutato, può causare l’anemia di Fanconi ma anche rendere più probabile l’insorgenza di alcuni tumori e, in entrambe i casi, rende le cellule dei pazienti geneticamente instabili. Ecco il nesso biologico-molecolare tra una malattia rara e una, purtroppo, più comune.

Potremmo dire che queste patologie rare sono dei “laboratori naturali” per capire meglio le malattie comuni?

Sì, in molti casi lo sono. Un caso interessante è quello della Progeria, una malattia molto rara di cui sono noti solo circa 200 casi in tutto il mondo.

E quella dei bambini che hanno l’aspetto già di adulti o anziani…

Sì, nei bambini con sindrome di Hutchinson-Gilford – viene chiamata così dai nomi dei due medici che la descrissero già a fine Ottocento – si osserva un invecchiamento prematuro rispetto alla loro età, con calvizie, pelle rugosa e con poco grasso sottocutaneo, difetti della vista, rigidità articolare, insufficienza renale e aterosclerosi. La malattia è causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina chiamata “lamina A”, che è coinvolta nella intelaiatura molecolare che mantiene la corretta struttura del nucleo cellulare. Questa mutazione fa produrre alle loro cellule una proteina più corta di 50 aminoacidi rispetto al normale, chiamata “progerina”, e questa non funziona correttamente, redendo il nucleo instabile.

Si è osservato che la maggior parte di questi bambini muoiono intorno ai 14-16 anni a causa di una malattia cardiovascolare, come l’infarto, dovuta all’accumulo di grassi sulla parete interna delle arterie e alla loro infiammazione, esattamente come accade negli adulti.

I farmaci che stanno sinora dando dei risultati significativi per la cura della progeria, come gli inibitori della farnesiltransferarsi (un enzima coinvolto nella modificazione della lamina A e della progerina), riducono il danno aterosclerotico e il rischio di infarto in questi bambini. Essi offrono così una opportunità per sviluppare forse nuove terapie farmacologiche per la prevenzione delle malattie cardiovascolari nell’adulto, che sono la più frequente causa di morte in Europa e negli Stati Uniti.

Me esiste anche una malattia che non fa crescere i bambini…

É una misteriosa malattia di cui si conosce molto poco e che è stata sinora identificata in 8 casi, tutte femmine di età compresa tra i 2 e i 20 anni. I medici che hannoseguito il primo caso, quello di Brooke Greenberg, morta due anni fa all’età cronologica di 20 anni, l’hanno chiamata “sindrome X”, perché non riuscirono a catalogarla in nessun difetto della crescita conosciuto. Al decesso la donna era alta 73 cm e pesava 7,3 kg, ancora dall’aspetto infantile e con uno sviluppo fisico e cognitivo di una bambina di qualche anno. É questa la caratteristica anche degli altri 7 casi studiati dal dottor Steve Horvath all’Università della California di Los Angeles: queste bambine “sfuggono” alla crescita perché lo sviluppo dei loro tessuti è drammaticamente rallentato. Non sono capaci di parlare, mantengono i denti decidui dei bambini, sono scoordinate nei movimenti.

É stata scoperta la causa di questa sindrome?

Non ancora. Non si riscontrano difetti genetici o cromosomici evidenti. In queste bambine sono stati studiati i due “orologi biologici” che segnano il tempo delle cellule del nostro corpo: l’“orologio cromosomico” e l’“orologio epigenetico”. Nel primo lo scorrere degli anni è segnato dall’accorciamento delle estremità terminali dei cromosomi, i pacchetti di geni delle nostre cellule che si accorciano con l’uso come una matita continuamente temperata. Il secondo – l’orologio chiamato “epigenetico” – scandisce il tempo attraverso il processo della metilazione del DNA, una sorta di “etichetta”, fatta da un atomo di carbonio e tre di idrogeno che le cellule mettono sul nostro DNA per regolarne l’uso, l’attività, e che correla bene con la nostra età biologica. Nessuno dei due “orologi biologici” di cui disponiamo per datare il nostro corpo indica una differenza tra la loro età anagrafica e la loro condizione psicofisica infantile.

Quali sorprese potrebbero riservarci ulteriori ricerche sulla misteriosa sindrome che fa evadere dall’invecchiamento?

Gli studi sono stati sinora condotti sulle cellule del sangue e poche altre di queste piccole pazienti. Un’indagine su diversi tessuti potrebbe mostrare che non tutti si sviluppano alla stessa velocità e svelarci il segreto del loro meccanismo di normale invecchiamento o di “perenne giovinezza”. É anche possibile che si scopra un ulteriore “orologio biologico”, che arricchirebbe i nostri strumenti per monitorare anche nei soggetti sani il processo di invecchiamento dei tessuti e degli organi e, forse, capire come controllarlo o rallentarlo.

 

 

 

 

 

 

 

 

Commenta per primo

Il tuo indirizzo email non verrà pubblicato.